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《战略生物资源CNS一周论文导读》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译类型:快报,简报类产品
  • 发布时间:2023-11-20
门户及时编译报道Cell、Nature、Science期刊最新发表的战略生物资源相关论文信息,并对近一周论文编译信息进行汇总,形成一周论文导读。
  • Nature | 单分子动力学显示瞬时脂多糖运输桥
    李康音
    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qT6raNDpEzYmosEDNUVEvw 2023年11月8日,哈佛大学的研究人员在Nature发表题为Single-molecule dynamics show a transient lipopolysaccharide transport bridge的文章。 革兰氏阴性菌被两层膜包围。外膜的一个特殊特征是它的不对称。它在外层小叶中含有脂多糖(LPS),在内层小叶中含有磷脂。脂多糖在外膜的适当组装是细胞生存所必需的,并提供革兰氏阴性菌对许多类抗生素的内在抗性。脂多糖的生物合成是在细胞膜内完成的,因此脂多糖必须被提取出来,穿过分隔两层膜的水质,并通过外膜转运,在细胞表面组装。脂多糖的运输和组装需要七个保守的和必需的脂多糖运输成分(LptA-G)。该系统已被提出形成一个连续的蛋白质桥,为LPS到达细胞表面提供路径,但该模型尚未在活细胞中得到验证。 该研究使用单分子跟踪表明Lpt蛋白动力学与桥模型一致。一半的内膜Lpt蛋白处于桥接状态,桥接持续5-10秒,表明它们的组织是高度动态的。LPS促进Lpt桥的形成,这表明LPS的产生可以直接与它的运输相关联。最后,桥的衰变动力学表明可能存在两种不同类型的桥,其稳定性根据LPS的存在(长寿命)或不存在(短寿命)而不同。总之,该研究的数据支持一个模型,在这个模型中,LPS既是基底,也是促进外膜组装的动态Lpt桥的结构成分。

    发布时间: 2023-11-13

  • Nature | CAG重复RNA中的m1A与TDP-43结合并诱导神经变性
    李康音
    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/SPUVHH1SQoAiIRKpSagiLA 2023年11月8日,美国加州大学河滨分校的汪寅生研究团队在Nature上在线发表题为m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration的文章。该研究发现CAG重复序列RNA上的腺苷A会被甲基化成m1A,并且这种甲基化丰度会随着重复序列长度增加而升高;此外,研究人员进一步发现,m1A通过直接与TDP-43蛋白相互作用,诱导其从液-液相分离向类固态相分离转变,进而导致其正常功能的丧失;研究还发现m1A修饰升高是秀丽隐杆线虫CAG重复扩增诱导的神经退行性疾病的因素之一。 研究人员首先比较了不同长度的CAG重复序列RNA上的腺苷甲基化修饰丰度,发现m1A丰度与CAG重复序列长度呈正相关。他们也在小鼠的纹状体脑组织、果蝇的头部组织和线虫的神经组织观察到了同样的现象。进一步研究发现,TRMT61A和ALKBH3分别是CAG重复序列RNA里面m1A的甲基化转移酶和去甲基化酶。他们并且发现CAG序列扩增的表达导致m1A去甲基化酶ALKBH3的低表达, 进而导致m1A丰度随着CAG重复序列的增长而升高。研究人员在具有CAG重复扩增序列的线虫和果蝇疾病模型中发现,通过过表达ALKBH3进而下调m1A可以显著改善线虫的神经退行性病变,并且可以显著延长果蝇的寿命。 接下来研究人员通过细胞培养稳定同位素标记技术(Stable isotope labeling by amino acids in cell culture, SILAC),筛选并确定了TDP-43是一个m1A识别蛋白;电泳迁移率变化实验(EMSA)进一步证明TDP-43蛋白可以直接和带有m1A的RNA有很强的亲合作用。为了验证m1A如何影响TDP-43蛋白在细胞的分布和表现形式,他们比较了TDP-43蛋白在对照组(22个CAG重复序列,(CAG)22)和病理性CAG重复扩增组(38个CAG重复序列,(CAG)38)的形态表现差异,发现(CAG)38导致TDP-43以聚集体(aggregation)的形式在细胞质中错误积累,并且CAG重复扩增RNA上的m1A通过直接结合TDP-43,导致其由液-液相分离向类固态相分离转变,这种类固态凝聚体是神经退行性疾病模型中TDP-43的主要表现形式。然而,下调TRMT61A或上调ALKBH3可以显著减少TDP-43在细胞质中的错误聚集,并且可以恢复TDP-43液-液相分离的表现形式。通过体外合成具有相同长度(16个CAG重复序列)但不同m1A修饰程度的CAG重复序列RNA,研究人员进一步证明,CAG 重复序列RNA上的m1A修饰程度越高,会导致更多的内源性TDP-43蛋白发生聚集并在细胞质中错误聚集。 总的来说,这项研究揭示了m1A在CAG重复序列扩增介导的神经退行性疾病发生过程中的重要作用,对于干预相关神经退行性疾病具有重要指导意义。

    发布时间: 2023-11-13

  • Nature | 痕量胺受体TAAR1的配体识别和G蛋白偶联
    李康音
    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/IeXQQn3PDEQx2wbo7RNkAw 2023年11月7日,四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓联合团队在Nature上发表了文章Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1。 痕量胺相关受体(Trace amine-associated receptors,TAARs)被鉴定出来能够识别一类ETAs, 更重要的是,这类受体能够被安非他命(AMPH)类神经活性物质激活,调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路。近年来,TAAR1已成为治疗精神类疾病潜在靶点,与靶向多巴胺受体DRD2的抗精神病药物不同,靶向TAAR1的新型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用。处于临床三期试验的TAAR1激动剂SEP-363856(Ulotaront)曾于2019年被美国FDA认定为突破性疗法。因此,理解多种类型配体与TAAR1识别的药理机制和信号转导机制为设计新型靶向药物提供新的思路。 在该研究中,团队首先对内源性生物胺、临床抗精神病药物以及神经活性药物安非他命激活TAAR1多种G蛋白信号的药效能力进行了系统性表征。并基于生化与细胞生物学实验技术手段,结合单颗粒冷冻电镜技术,探究了内源性配体3-碘甲状腺素(T1AM)和药物(SEP-363856、RO-6889450、安非他命)与人源hTAAR1和鼠源mTAAR1的药物作用机制,发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性;基于新机制,筛选获得靶向TAAR1的新配体;结合受体突变实验,阐明了TAAR1激活Gs/Gi信号的不同途径,该研究为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。

    发布时间: 2023-11-13

  • Nature | 调节固醇提取动力学可产生保留肾脏的多烯抗真菌药
    李康音
    本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/9ziIEXhudxnaeDNcYigaXw 2023年11月8日,伊利诺伊大学香槟分校 Martin Burke 团队等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal 的研究论文。该研究对抗真菌药两性霉素(AmB)进行结构改良,开发除了一种化合物——AM-2-19,其毒性在小鼠和人类肾脏细胞中有所降低,同时保持其抗菌特性。这一进展或增加此类对抗致命真菌感染的治疗方法的临床效益和安全性。 研究团队创造了一些两性霉素(AmB)的类似物,改变了这些分子中和固醇结合的部分,旨在观察这些改变如何影响生物活性。用这些类似物在人体肾脏细胞中测试发现,肾脏细胞死亡是由于AmB与肾脏细胞膜中胆固醇的结合和抽取所致。研究团队随后设计了AmB的一种变体,能结合和抽取真菌的麦角固醇,而非哺乳动物胆固醇,能缓解对肾脏的毒性。得到的化合物(作者将其命名为AM-2-19)在人类肾脏细胞和小鼠中对肾脏无害,同时作为抗真菌治疗仍有很好疗效。这一治疗对抗菌药耐药性的抵抗也相对较强。这种作用机制在许多抗真菌分子中都得到了保留,研究团队认为,这一技术可用于降低更多药物治疗中的毒性,增加其临床有效性。

    发布时间: 2023-11-13

  • Science | 开放科学发现有效的非共价SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂
    李康音
    2023年11月10日,康奈尔大学等机构的研究人员在Science发表题为Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors的文章。 该研究报告冠状病毒疾病 Moonshot 的结果,这是一个完全开放的、众包的、结构化的药物发现活动,目标是严重急性唿吸综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)主要蛋白酶。 研究人员发现了一个非共价,非肽抑制剂支架具有铅样特性,是从目前的主要蛋白酶抑制剂分化。该研究的方法利用了众包、机器学习、 exascale 分子模拟以及高通量结构生物学和化学。研究人员生成了 SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构可塑性的详细图谱,多种化学型的广泛的结构-活性关系,以及丰富的生化活性数据。所有用于该运动的化合物设计(> 18,000种设计) ,晶体学数据(> 490种配体结合的 x 射线结构) ,测定数据(> 10,000次测量)和合成分子(> 2400种化合物)被迅速和公开地共享,为未来的抗冠状病毒药物发现创造了一个丰富的,开放的和知识产权无关的知识库。

    发布时间: 2023-11-13

  • Science | 快速的细菌-噬菌体协同进化推动了多尺度网络的出现
    李康音
    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/5-7lippeGpeltf8IJozWxQ 2023年11月9日,加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员在期刊Science发表了题为Rapid bacteria-phage coevolution drives the emergence of multiscale networks的文章。 物种之间的相互作用催化了多尺度生态网络的进化,包括调节不同群落功能的嵌套元素和模块元素。一个常见的假设是,这种复杂的模式形成需要空间隔离或长时间的进化。 研究表明,在没有空间结构的简单生态条件下,多尺度网络结构可以快速演化。在仅仅21天的实验室共同进化中,大肠杆菌和噬菌体Phi21共同进化并多样化,形成了复杂的交叉感染网络。通过测量约10,000个噬菌体感染并测试相互作用的遗传基础,该研究确定了创建多尺度模式的每个组成部分的机制。该研究结果证明了多尺度网络是如何在寄主系统中进化的,说明了达尔文的观点,即简单的适应性过程可以产生纠缠的生态相互作用。

    发布时间: 2023-11-13

  • Science | Aster依赖性非囊泡转运促进膳食胆固醇摄取
    李康音
    本文内容转载自“ BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/B0S7jJ5lox27A7cmHZkNag 2023年11月10 日,加州大学洛杉矶分校病理学与检验医学系的Peter Tontonoz领导的研究团队在Science上发表了题为Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake的研究文章。该研究揭示由Aster蛋白介导的非囊泡转运途径是胆固醇由细胞膜进入内质网的主要途径。 高胆固醇血症是心血管疾病的主要诱因之一。膳食中的胆固醇会首先经由小肠上皮细胞吸收,进一步被定位于内质网上的ACAT2(固醇O-酰基转移酶)所酯化,最终以乳糜微粒的形式进入到体循环。目前研究的比较清楚的是小肠上皮细胞膜上的NPC1L1(Niemann-Pick C1 Like 1)会协助胆固醇进入细胞膜,但胆固醇之后是如何从细胞膜被转运至内质网却成了一个长期悬而未决的问题。之前的研究认为由NPC1L1参与的内吞作用可能是胆固醇进入到细胞内部的主要途径,但是非囊泡转运途径是否参与胆固醇的运输目前仍不清楚。 该研究团队的工作不仅在机制上揭示了胆固醇从小肠细胞膜转运至内质网的具体途径,从而完善了我们对于机体如何摄取外源胆固醇的认知;更为重要的是,他们的研究结论表明Aster介导的非囊泡转运途径可能作为一个极具潜力的药物靶点去干预由饮食引起的高胆固醇血症。

    发布时间: 2023-11-13

  • Nature | 以肽为中心的car靶向细胞内癌蛋白
    李康音
    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qT6raNDpEzYmosEDNUVEvw 2023年11月8日,美国纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。 大多数致癌驱动因子是细胞内蛋白,这限制了它们的免疫治疗靶向于单个人类白细胞抗原(HLA)同种异体呈递的突变肽(新抗原)。然而,大多数癌症具有适度的突变负担,不足以使用基于新抗原的治疗产生反应。神经母细胞瘤是一种儿科癌症,其突变很少,而是由表观遗传失调的转录网络驱动的。 该研究发现神经母细胞瘤免疫肽丘富含来自肿瘤发生所必需的蛋白质的肽。研究人员主要针对HLA-A24:02中发现的未突变肽QYNPIRTTF,该肽来源于神经母细胞瘤依赖基因和主要转录调控因子PHOX2B。为了靶向QYNPIRTTF,研究人员利用预测的潜在交叉反应肽,通过反计划策略开发了肽中心嵌合抗原受体(PC-CARs)。研究人员进一步提出PC-CARs可以识别其他HLA同种异体上的肽,当呈现相似的整体分子表面时。根据该研究的计算模型结果,研究人员发现PHOX2B PC-CARs也识别由HLA-A23:01呈现的QYNPIRTTF,这是非洲血统人群中最常见的非a2等位基因。最后,研究人员在体外证明了表达这些hla的神经母细胞瘤细胞的有效和特异性杀伤,并在小鼠中证明了肿瘤完全消退。这些数据表明,PC-CARs有潜力扩大免疫治疗靶标库,包括非免疫原性细胞内癌蛋白,并允许在临床环境中通过额外的HLA同种异体靶向。

    发布时间: 2023-11-13

  • Nature | 修订一年生和多年生植物的全球生物地理学
    李康音
    2023年11月8日,特拉维夫大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为Revising the global biogeography of annual and perennial plants的文章。 植物有两个主要的生命周期: 一年生和多年生。这些生命周期与决定生态系统功能的不同性状有关。虽然生命周期是植物适应不同环境的教科书范例,但我们缺乏关于其全球分布模式的全面知识。该研究收集了235,000个植物物种的生命周期分配的广泛数据库,加上数百万个地理参考数据点,以绘制这些植物物种的全球生物地理图。 研究发现一年生植物的数量只有最初认为的一半,只占植物种类的6% 。该研究分析表明,一年生植物在干热地区受到青睐。然而,一个更精确的模型显示,一年生物种的流行是由最干燥季节的温度和降水驱动的(而不是年平均值) ,例如,解释了为什么一些地中海系统比沙漠系统有更多的年生物种。此外,这种模式在不同的家庭中保持一致,表明了趋同演化。最后,研究人员证明了增加的气候变率和人为干扰增加了年度有利性。考虑到未来的气候变化,研究人员预测到2060年世界上69% 的生态区域的年发病率将会增加。总的来说,该研究提出了对多年生植物提供的生态系统服务的关注,因为正在进行的变化导致全球一年生植物的比例更高。

    发布时间: 2023-11-13

  • Nature | 在执行类似行为的动物中保存神经动力学
    李康音
    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qT6raNDpEzYmosEDNUVEvw 2023年11月8日,帝国理工学院等机构的研究人员在Nature发表题为Preserved neural dynamics across animals performing similar behaviour的文章。 相同物种的动物表现出相似的行为,这些行为有利地适应了它们的身体和环境。这些行为是由进化时间尺度上的选择压力在物种水平上形成的。然而,目前还不清楚这些共同的行为适应是如何从每个人的特质神经回路中出现的。神经回路的整体组织在个体之间得以保留,因为它们具有共同的进化指定的发育程序。这种在电路水平上的组织可能会限制神经活动,从而导致整个神经种群的低维潜在动力学。 该研究建议物种内共享的电路水平约束将导致整个个体之间适当保存的潜在动力学。研究人员分析了来自猴子和小鼠运动皮层的神经种群的记录,以证明当来自同一物种的个体表现出相似的行为时,它们的神经动力学令人惊讶地得以保留。当动物有意识地计划未来的运动而没有明显的行为并能够解码不同个体之间的计划和正在进行的运动时,神经种群动态也得以保留。此外,研究人员发现保留的神经动力学延伸到皮层区域以外的背侧纹状体,这是一个进化上更古老的结构。最后,研究人员使用神经网络模型来证明行为相似性对于这种保留是必要的,但还不够。研究人员认为,这些新兴动态是由大脑发育的进化约束引起的,因此反映了行为神经基础的基本特性。

    发布时间: 2023-11-13

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