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2023年11月7日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓联合团队在Nature上发表了文章Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1。
痕量胺相关受体（Trace amine-associated receptors，TAARs）被鉴定出来能够识别一类ETAs, 更重要的是，这类受体能够被安非他命（AMPH）类神经活性物质激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路。近年来，TAAR1已成为治疗精神类疾病潜在靶点，与靶向多巴胺受体DRD2的抗精神病药物不同，靶向TAAR1的新型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用。处于临床三期试验的TAAR1激动剂SEP-363856（Ulotaront）曾于2019年被美国FDA认定为突破性疗法。因此，理解多种类型配体与TAAR1识别的药理机制和信号转导机制为设计新型靶向药物提供新的思路。
在该研究中，团队首先对内源性生物胺、临床抗精神病药物以及神经活性药物安非他命激活TAAR1多种G蛋白信号的药效能力进行了系统性表征。并基于生化与细胞生物学实验技术手段，结合单颗粒冷冻电镜技术，探究了内源性配体3-碘甲状腺素（T1AM）和药物（SEP-363856、RO-6889450、安非他命）与人源hTAAR1和鼠源mTAAR1的药物作用机制，发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体；结合受体突变实验，阐明了TAAR1激活Gs/Gi信号的不同途径，该研究为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。
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2023年11月1日，马克斯·普朗克分子生理学研究所的Stefan Raunser团队在Nature杂志发布了题为Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere的研究论文。研究借助特异性针对肌肉样本的冷冻电镜流程，观察到了心脏肌节在天然状态下的特定分子结构，并且制作出了首张肌节粗肌丝结构的高分辨率图片。
为了更清晰地看到天然心肌中的微观细节，研究人员优化了冷冻电镜观察实验的流程，他们在获取到哺乳动物的心肌样本后，会将样本置于-175℃条件下急冻，这样可以保持心肌样本天然状态下的水合作用和精细结构。随后作者会借助聚焦离子束的显微切割技术，将样本切割至约100纳米厚度，并且根据一条轴向收集切割的组织样本，所有的样本会通过电镜进行拍摄记录。最后，研究者会使用计算机将一条轴向的所有纳米组织切片图谱进行整合，最后重建成三维的粗肌丝结构图。
最终的图像包含了500纳米的粗肌丝，其中各个结构非常清晰地展现在了研究者面前。图像显示，肌凝蛋白分子的排列方式是由它们在粗肌丝的位置决定的，这可能可以让粗肌丝接收和处理大量的肌肉调节信号，从而在不同区域调节肌肉的收缩强度。除此之外，三对肌联蛋白α链和β链会沿着粗肌丝行进，并且与肌凝蛋白尾部缠绕在一起，它们可能协调了肌节的激活过程。而肌凝蛋白结合蛋白C可以在粗肌丝和细肌丝之间搭建桥梁，并以一种特殊的方式稳定了肌凝蛋白的头部。
Raunser教授指出，这是第一张心脏粗肌丝的细节图像，“我们的目标是在未来绘制出完整的肌节图像，目前的粗肌丝是来源于放松状态下的肌肉，而收缩时的肌节我们同样希望进行研究。”这些综合结果将帮助我们更好地了解心肌疾病的发病机制和根源，加速创新疗法的研发。
李康音
