《Nature | 调节固醇提取动力学可产生保留肾脏的多烯抗真菌药》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-11-13
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    2023年11月8日,伊利诺伊大学香槟分校 Martin Burke 团队等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal 的研究论文。该研究对抗真菌药两性霉素(AmB)进行结构改良,开发除了一种化合物——AM-2-19,其毒性在小鼠和人类肾脏细胞中有所降低,同时保持其抗菌特性。这一进展或增加此类对抗致命真菌感染的治疗方法的临床效益和安全性。

    研究团队创造了一些两性霉素(AmB)的类似物,改变了这些分子中和固醇结合的部分,旨在观察这些改变如何影响生物活性。用这些类似物在人体肾脏细胞中测试发现,肾脏细胞死亡是由于AmB与肾脏细胞膜中胆固醇的结合和抽取所致。研究团队随后设计了AmB的一种变体,能结合和抽取真菌的麦角固醇,而非哺乳动物胆固醇,能缓解对肾脏的毒性。得到的化合物(作者将其命名为AM-2-19)在人类肾脏细胞和小鼠中对肾脏无害,同时作为抗真菌治疗仍有很好疗效。这一治疗对抗菌药耐药性的抵抗也相对较强。这种作用机制在许多抗真菌分子中都得到了保留,研究团队认为,这一技术可用于降低更多药物治疗中的毒性,增加其临床有效性。

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    • 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qT6raNDpEzYmosEDNUVEvw 2023年11月8日,哈佛大学的研究人员在Nature发表题为Single-molecule dynamics show a transient lipopolysaccharide transport bridge的文章。 革兰氏阴性菌被两层膜包围。外膜的一个特殊特征是它的不对称。它在外层小叶中含有脂多糖(LPS),在内层小叶中含有磷脂。脂多糖在外膜的适当组装是细胞生存所必需的,并提供革兰氏阴性菌对许多类抗生素的内在抗性。脂多糖的生物合成是在细胞膜内完成的,因此脂多糖必须被提取出来,穿过分隔两层膜的水质,并通过外膜转运,在细胞表面组装。脂多糖的运输和组装需要七个保守的和必需的脂多糖运输成分(LptA-G)。该系统已被提出形成一个连续的蛋白质桥,为LPS到达细胞表面提供路径,但该模型尚未在活细胞中得到验证。 该研究使用单分子跟踪表明Lpt蛋白动力学与桥模型一致。一半的内膜Lpt蛋白处于桥接状态,桥接持续5-10秒,表明它们的组织是高度动态的。LPS促进Lpt桥的形成,这表明LPS的产生可以直接与它的运输相关联。最后,桥的衰变动力学表明可能存在两种不同类型的桥,其稳定性根据LPS的存在(长寿命)或不存在(短寿命)而不同。总之,该研究的数据支持一个模型,在这个模型中,LPS既是基底,也是促进外膜组装的动态Lpt桥的结构成分。