欢迎收看2021年5月14日的《研究综述》，这是由布罗德研究所的科学家及其合作者发布的最新研究的重复快照。 病毒比较可以解析SARS-CoV-2的全部基因集 虽然SARS-CoV-2的基因组在大流行的早期就已被测序，但其基因含量迄今仍未得到确定。Irwin Jungreis, Rachel Sealfon (Flatiron研究所)和Epigenomics项目的副成员Manolis Kellis利用44株沙贝病毒的比较基因组学，确认了6个辅助蛋白，拒绝了几个候选基因，并发现了一个新的重叠的替代框架基因ORF3a。他们还利用他们的比较对2544个大流行病毒分离株的功能突变进行了排序，确定了异常快速或缓慢进化的基因(与它们的进化历史相比)，以及可能导致变异之间传染性差异的标记突变。 耐药性的进化 抗生素耐药性是对公共卫生最紧迫的威胁之一，但研究人员对病原体如何进化耐药性的理解仍然有限。为了解决这一缺口，传染病和微生物组项目(IDMP)的联合主任马培军(音译)和同事们研究了肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药的进化，肺炎克雷伯菌是一种可以导致致命的多重耐药感染的细菌。他们确定了促进碳青霉烯类耐药性上升的多种遗传因素，并提出以更高的遗传粒度(不仅仅是物种识别和抗生素敏感性)定义感染病原体对诊断和治疗此类感染具有重要意义。 细菌酶使特定的抗菌活性成为可能 前药，即在体内代谢成为活性药物的化合物，如果其激活依赖于仅在其微生物目标中发现的酶的活性，则可作为抗菌药物使用。在ACS化学生物学，Kenton Hetrick, Miguel Aguilar Ramos (MIT)，化学生物学和治疗科学项目的副成员Ron Raines报道，抗生素反式-3-(4-氯苯甲酰)丙烯酸的硫醚酯前药对耻垢分枝杆菌更有效，因为一种内源性酯酶使其对前药敏感。未来的工作可能利用一系列细菌酶开发窄谱抗生素，以帮助解决目前的抗菌素耐药性对公共卫生的威胁。 ibd相关微生物的炎症性不一致 炎症性肠病(IBD)患者的肠道微生物瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)水平经常升高。Matthew Henke(哈佛医学院)，传染病和微生物组项目(IDMP)的高级副成员Jon Clardy和他的同事们利用患者的斑马鱼分离株来研究这种微生物在炎症中作用的分子机制。该研究小组发现了一种基因簇，一旦存在，就会引导一种厚厚的多糖保护胶囊的产生，将细胞完全覆盖。他们发现，与那些含有荚膜产生菌株的小鼠相比，缺少这类菌株的小鼠有更多的肠道炎症，这表明并非所有的斑马鱼菌株都具有炎症性。请阅读PNAS。 SOX2是食道鳞状细胞癌(ESCC)中染色体扩增的转录因子。Wu Zhong, Jin Zhou, Xiaoyang Zhang，前癌症项目助理成员Adam Bass(现在在哥伦比亚大学欧文医学中心)和他的同事开发了代表从正常食道到sox2诱导的鳞状细胞癌表型的工程鼠类器官，并绘制了Sox2结合以及从正常到癌症进化过程中的表观遗传和转录景观。致癌Sox2重新编程肿瘤细胞表观基因组，促进对RNA编辑酶ADAR1的依赖。这项工作指出了可以用新的治疗方法针对的弱点。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心和麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所今天宣布启动一个新的转化研究平台，以研究罕见癌症，并为科学界开发一种首个此类资源。该联合行动将创建一个罕见癌症模型目录，并提供一个数据资源，以加快治疗方法的识别，以治疗诊断为罕见肿瘤类型的患者。 美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)将每年新发病例少于4万例的癌症定义为罕见癌症。累积起来，罕见癌症约占所有癌症病例和癌症死亡的四分之一，但每种不同类型的罕见肿瘤的低发病率为确定有效的治疗方法提出了重大挑战。 “通过这项计划，我们希望克服一些阻碍罕见癌症有效转化研究的挑战，”MD安德森治疗发现部门肿瘤学研究负责人Timothy Heffernan说。“通过与布罗德研究所的合作，我们有巨大的机会为整个科学界创造一个宝贵的资源，这将激发和催化一波创新研究，为有需要的患者推进有影响力的新疗法。” MD安德森在罕见癌症的诊断和治疗方面处于世界领先地位;每年有5000多名患有罕见疾病的患者寻求治疗。2019年，MD Anderson成立了罕见肿瘤倡议，这是一个多学科的努力，旨在在每个患者的护理过程中全面描述罕见肿瘤。这一新的联合转化研究平台建立在MD安德森现有的对罕见癌症的承诺之上，其目标是使新的治疗见解能够快速转化。 这次MD安德森和Broad的合作将从Broad癌症细胞系工厂的MD安德森患者身上产生罕见肿瘤模型，该工厂致力于扩大可供研究的癌症模型的数量和种类(肿瘤类型和癌症基因型)。这些模型将由Broad的癌症依赖图谱项目进行广泛分析，该项目旨在系统地检测癌症的遗传和药理学弱点，以识别分子特征，为新的治疗方法提供信息。 布罗德癌症项目主任威廉·塞勒斯解释说:“罕见癌症的治疗在很大程度上落后于普通肿瘤，因为作为一个社区，我们缺乏在实验室中研究和理解它们独特的生物学特性的工具。”“这一倡议代表了一个重要的机会来缩小差距，并开始为罕见癌症患者确定新的治疗方案。我们很高兴能够与MD安德森的同事们紧密合作实现这一目标。” 该计划旨在生成100多个罕见癌症模型，并使这些模型和相关的分子数据可供癌症研究社区的所有成员使用。 “在MD安德森，我们唯一的使命是终结癌症，”MD安德森的首席科学官朱利奥·德莱塔(Giulio Draetta)说。“这项合作是我们通过创新研究方法来满足所有患者需求的一个很好的例子，并直接与我们机构战略的主题相一致。”我们很高兴有这样的机会，利用布罗德研究所卓越的科学和专业知识来加速患者的新治疗方法。”

由于几乎没有针对性的治疗方法，患有癌症的儿童经常接受同样杀死癌症细胞和非癌症细胞的治疗，导致许多副作用。为了为开发更有针对性的儿童癌症药物铺平道路，麻省理工学院(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)、丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的研究人员一直在寻找儿童癌症细胞生长和存活所依赖的基因。这些基因，或者说依赖，最近在儿科癌症依赖图谱中被概述出来，可以帮助科学家找到潜在的新的治疗靶点。 现在，来自癌症依赖图谱(DepMap)项目的科学家和他们的同事们利用该图谱确定了一种这样的基因依赖——一种名为nxt1的基因，存在于神经母细胞瘤中，神经母细胞瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一。在发表在《癌症发现》杂志上的一项新研究中，科学家们报告说，NXT1是治疗某些形式的神经母细胞瘤的有希望的药物靶点。他们发现，耗尽这些癌细胞中的NXT1会导致另一种名为NXF1的基因的丢失，这种基因对细胞存活至关重要。 研究人员说，设计用来阻断NXT1的药物可以选择性地杀死神经母细胞瘤细胞，而不是正常细胞。他们已经开始与Broad的治疗学发展中心的同事合作，寻找能够抑制NXT1的小分子。随着fda批准的一种针对类似细胞功能的药物已经上市，科学家们表示，他们对更有针对性的治疗神经母细胞瘤的前景感到乐观。 “我们希望瞄准NXT1将带来一个更好的治疗窗口，”该论文的高级作者Kimberly Stegmaier说。Kimberly Stegmaier是Broad研究所的成员和癌症项目的儿科肿瘤学家，也是Dana-Farber癌症研究所的儿科肿瘤学研究副主席。 从depmap到目标 该团队首先分析了他们开发的儿童依赖图谱，得出了许多潜在的药物靶点。在这项研究中，研究人员专注于儿童最常见的神经母细胞瘤类型之一，称为mycn扩增神经母细胞瘤，通常预后较差。他们发现了197种可能的基因依赖性。 随后，包括与“遗传扰动平台”(Genetic扰动Platform)合作的科学家们使用了四种不同的基于crispr的筛选方法以及其他几种分析方法，以锁定依赖，如果用药物来锁定这些依赖，可能会导致癌细胞死亡，而不仅仅是减少细胞生长。NXT1很快就成为了最有希望的药物靶点，而且它在儿童癌症中更常见，而不是在成人癌症中。 “如果没有儿科癌症依赖图谱(Pediatric Cancer Dependency Map)，就不可能有这样的报道，”该论文的第一作者、Broad和Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的博士后克莱尔·马龙(Clare Malone)说。 “除了了解哪些基因是必需的外，我们可以利用这些大规模数据集开始了解以癌细胞为目标的具体方法，”DepMap在Broad的科学主管、该研究的作者之一弗朗西斯卡·巴斯克斯(Francisca Vazquez)说。 在进一步的实验中，科学家们证实了NXT1与必要的蛋白质nxf1结合并稳定，这两者共同帮助将mRNA输出细胞核。 研究小组惊奇地发现，NXT1和它的近亲，或类似的NXT2都需要被抑制才能消除NXF1并杀死癌细胞。作者认为，可能还有其他类似的方法，可以以类似的方式灭活癌细胞中特定的一种必要基因。 Stegmaier说:“这是我们一直在思考的寻找依赖关系的一个新转折。”“可以想象，除了NXT1和NXT2之外，可能还有更广泛的机制。还有其他的对所有细胞来说都很重要的目标吗?” Stegmaier实验室的博士后Malone说，这项研究还为研究人员挖掘潜在药物靶点的基因依赖性数据提供了一个框架。“我希望我们建立了一个路线图，表明当你面临一种疾病的数十种潜在依赖时，下一步应该采取的一些措施。” 对这项研究的部分支持是由国家癌症研究所、圣鲍德瑞克基金会罗伯特·j·阿西西创新奖、生命之友和美洲基因组医学的Slim倡议提供的，这是一个由卡洛斯·斯利姆基金会、沃尔特和玛丽娜·博恩霍斯特资助的美墨联合项目。

由于几乎没有针对性的治疗方法，患有癌症的儿童经常接受同样杀死癌症细胞和非癌症细胞的治疗，导致许多副作用。为了为开发更有针对性的儿童癌症药物铺平道路，麻省理工学院(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)、丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的研究人员一直在寻找儿童癌症细胞生长和存活所依赖的基因。这些基因，或者说依赖，最近在儿科癌症依赖图谱中被概述出来，可以帮助科学家找到潜在的新的治疗靶点。 现在，来自癌症依赖图谱(DepMap)项目的科学家和他们的同事们利用该图谱确定了一种这样的基因依赖——一种名为nxt1的基因，存在于神经母细胞瘤中，神经母细胞瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一。在发表在《癌症发现》杂志上的一项新研究中，科学家们报告说，NXT1是治疗某些形式的神经母细胞瘤的有希望的药物靶点。他们发现，耗尽这些癌细胞中的NXT1会导致另一种名为NXF1的基因的丢失，这种基因对细胞存活至关重要。 研究人员说，设计用来阻断NXT1的药物可以选择性地杀死神经母细胞瘤细胞，而不是正常细胞。他们已经开始与Broad的治疗学发展中心的同事合作，寻找能够抑制NXT1的小分子。随着fda批准的一种针对类似细胞功能的药物已经上市，科学家们表示，他们对更有针对性的治疗神经母细胞瘤的前景感到乐观。 “我们希望瞄准NXT1将带来一个更好的治疗窗口，”该论文的高级作者Kimberly Stegmaier说。Kimberly Stegmaier是Broad研究所的成员和癌症项目的儿科肿瘤学家，也是Dana-Farber癌症研究所的儿科肿瘤学研究副主席。 从depmap到目标 该团队首先分析了他们开发的儿童依赖图谱，得出了许多潜在的药物靶点。在这项研究中，研究人员专注于儿童最常见的神经母细胞瘤类型之一，称为mycn扩增神经母细胞瘤，通常预后较差。他们发现了197种可能的基因依赖性。 随后，包括与“遗传扰动平台”(Genetic扰动Platform)合作的科学家们使用了四种不同的基于crispr的筛选方法以及其他几种分析方法，以锁定依赖，如果用药物来锁定这些依赖，可能会导致癌细胞死亡，而不仅仅是减少细胞生长。NXT1很快就成为了最有希望的药物靶点，而且它在儿童癌症中更常见，而不是在成人癌症中。 “如果没有儿科癌症依赖图谱(Pediatric Cancer Dependency Map)，就不可能有这样的报道，”该论文的第一作者、Broad和Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的博士后克莱尔·马龙(Clare Malone)说。 “除了了解哪些基因是必需的外，我们可以利用这些大规模数据集开始了解以癌细胞为目标的具体方法，”DepMap在Broad的科学主管、该研究的作者之一弗朗西斯卡·巴斯克斯(Francisca Vazquez)说。 在进一步的实验中，科学家们证实了NXT1与必要的蛋白质nxf1结合并稳定，这两者共同帮助将mRNA输出细胞核。 研究小组惊奇地发现，NXT1和它的近亲，或类似的NXT2都需要被抑制才能消除NXF1并杀死癌细胞。作者认为，可能还有其他类似的方法，可以以类似的方式灭活癌细胞中特定的一种必要基因。 Stegmaier说:“这是我们一直在思考的寻找依赖关系的一个新转折。”“可以想象，除了NXT1和NXT2之外，可能还有更广泛的机制。还有其他的对所有细胞来说都很重要的目标吗?” Stegmaier实验室的博士后Malone说，这项研究还为研究人员挖掘潜在药物靶点的基因依赖性数据提供了一个框架。“我希望我们建立了一个路线图，表明当你面临一种疾病的数十种潜在依赖时，下一步应该采取的一些措施。” 对这项研究的部分支持是由国家癌症研究所、圣鲍德瑞克基金会罗伯特·j·阿西西创新奖、生命之友和美洲基因组医学的Slim倡议提供的，这是一个由卡洛斯·斯利姆基金会、沃尔特和玛丽娜·博恩霍斯特资助的美墨联合项目。

人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报是由我和我爸的十七岁咨询服务部承担编辑的关于人类遗传资源、动物遗传资源、植物遗传资源等相关领域科技信息综合报道及专题分析简报（季度报）。编译、整理：闫亚飞、宋秀芳。